ベンゾジアゼピン中毒に対するフルマゼニルって使う？

スミヨシです。

ベンゾジアゼピンの急性中毒、地域によって見る頻度は様々だと思います。

自分は札幌にいたときはそれなりに頻度の高い疾患と認識していました。

若年者が多いと思いますが、ときおり高齢者の服薬管理ミスなども見た印象です(急性中毒というよりただ飲んだだけかもですが)

で、付き添いの人がいて、実際に飲んだところを目撃されていたり、空のPTPシートが見つかったりすれば話が早いのですが、そうでない場合には一応は意識障害の鑑別にはなるので、どうしたものか困る際もしばしばありました。

そんな折、フルマゼニル（ベンゾジアゼピンの拮抗薬）を使用することで起きれば、その間に病歴を聞いたりして、また起きたという事象そのもので鑑別できる、というのを見て少し投与していた時期もありました。

もちろんそこで目を覚ましたからと言って、ベンゾジアゼピンとフルマゼニルの半減期を考えると、また寝ますので、帰したりはできませんが。

ただ、あるときにERでフルマゼニルを使用するのは野蛮だ！と言っている先生がいて、なんとなく使用しなくなりました。

私レベルの救急の関わり方だとあまりフルマゼニルがなくても困らないのですが、野蛮なのかどうか調べてみました。

ベンゾジアゼピン中毒に対するフルマゼニル

Should a benzodiazepine antagonist be used in unconscious patients presenting to the emergency department?

（Resuscitation.2007 Jul;74(1):27-37. ）

薬物中毒の疑いで、意識障害を呈した患者に対し、フルマゼニルvsプラセボを投与された研究のレビュー

⇀7件のRCTの466人の患者

GCSはフルマゼニル群で有意に改善 (Relative benefit 4.99, 95% CI 3.14—7.92)

死亡などの有害事象はなかった。

ただフルマゼニル群でanxiety  (RR 2.84, 95% CI 1.28-6.30)、other side effects (RR 3.73, 95% CI 2.078-6.73)が多かった。

検査前確率が高ければ意識レベルの改善は得られそうで、その際に病歴など聞くことができる利益を考えると、有害事象を上回るメリットがあるのかなあ、なんて思っちゃいました。

ただ、有害事象はn数が少なくて有意差が出なかった感もあります。

Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication--A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials

(Basic Clin Pharmacol Toxicol.2016;118:37-44. )

こちらもメタ分析

13件のtrial、フルマゼニル（n=498)とプラセボ（n=492）

ちなみに先述のものは全て含まれています！

ただこの研究は有害事象そのものにフォーカスを当てています。

有害事象

フルマゼニル(27.7%, 138/498) vs プラセボ(9.6%, 47/492) 

(RR: 2.85; 95% CI: 2.11–3.84; p < 0.00001) 

で、フルマゼニル群が有意に多い

とくにagitation, anxiety, gastrointestinal symptomsが多かった。

重篤なものは12例と2例でこれもフルマゼニル群が多い

フルマゼニル群は痙攣3例、上室性頻脈が4例、Multiple ventricular beatsが1例、頻脈が3例、血圧低下が1例

プラセボは上室性頻脈が2例

特に痙攣に関して、フルマゼニルそのものというよりはもともとてんかんがあって、抑制が解除されパターンや、ベンゾ依存→離脱が起きて痙攣を誘発する、みたいなことが考えられているようです。

まとめ

ベンゾジアゼピンの急性中毒に関して、フルマゼニルは意識レベル改善をもたらす可能性が高い。

でも有害事象があるので、リスクベネフィットを考える。

私はどうするかというと、vitalや様子が落ち着いていて、窒息の危険が無さそうならわざわざフルマゼニルを投与しないかもしれません。。

髄膜炎や脳炎ではないことはお祈りでしょうか。。

MRIまでとるかは状況次第ですね。

あと、使うなら0.2mgなんだと思いますが、病院にあるのが0.5mgだとすると投与量がオーバーになるリスクがあります。

正直投与量とか覚えてられないので、そういった点からも、使用をためらってしまいそうです。

そもそも日本においては「長期間ベンゾジアゼピン系薬剤を投与されているてんかん患者」に禁忌ですので注意。

野蛮かどうかは主観だと思います。

ではまた。

結論：Googleでアニキセートと検索したらアネキセートに誘導されるけど、イモートキセートと検索したら誘導されないので注意されたし。

vagal nerve stuimulator(迷走神経刺激療法) systemの感染

スミヨシです。

迷走神経刺激療法をご存じでしょうか。

いわゆる難治性てんかんに対する、非薬物療法です。

(https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/vagus-nerve-stimulation/about/pac-20384565)

どうやら迷走神経に直接電極をとりつけ、刺激することでてんかんの頻度と程度を抑えることができるようです。

「2年間の治療後に発作が50%以上減少した患者さんの割合が約50％」みたいなのが日本の病院のHPに書いてあったりします。

で、これが感染した時どうするのか、というのが少し困ったので調べてみました。

vagal nerve stuimulator system感染について

みんな大好きUpToDate®を調べてみました。

"Vagus nerve stimulation therapy for the treatment of epilepsy"のページに感染のことが載っています。

2-7%で感染がおこることとStaphylococcus aureusの感染が多いようですが、cardiac implantable electronic devicesのページをみろ！ってな感じでさらっとしています。

とりあえず抜去が必要っぽいなあとだけわかります。

そして血管内デバイスではないので、除去できたならそこから2週間の治療、ということになるでしょうか。

抜去しない場合

VNS自体のコストの問題や侵襲度の問題があり、抜去しない治療も選択されるようです。

もちろん、ここに明確なマネージメントは存在しないとは思いますが調べてみました。

Management of vagal nerve stimulator infections: do they need to be removed?

(J Neurosurg Pediatr. 2009;3:73-8. )

VNS systemを挿入した191人のうち、10人(5.2%)が感染していた。

9人がS.aureus 1人は起因菌不明

そのうち7人が温存療法→2人がそのあとも抜去せずに治療可能であった。

治療失敗した症例も、長期抑制療法に持ち込んだようですが、それぞれ3.5か月、4.5か月、16.5か月後に抜去せざるをえなかったようです。

筆者の主張としては、最初セファレキシン内服でいった症例は失敗した、だから点滴でいくべきだ、ということでよくわからないアルゴリズムが載っています。

ここでは省略しますが。。

とりあえずわかったのは

・起因菌は黄色ブドウ球菌が多い

・抜去しなくてもうまくいくかもしれないが微妙

・経口抗菌薬での治療は長期にしても厳しいかも

Vagal nerve stimulator infection: a lead-salvage protocol

(J Neurosurg Pediatr. 2011;7:671-5. )

206人の小児(3か月から17歳)の258回の手術

6人(2.3%)が感染

こちらも起因菌はS.aureusが5例、うち1例はProteus mirabilisとの共感染、あと1例はS.viridens

4人が、ジェネレーターを抜去し、リードは温存、少なくとも3-4週間のIVでの抗菌薬投与

⇀3人が温存に成功

メリットはコストと、迷走神経損傷のリスクが減ることでしょうか。

まとめ

VNS systemの感染は基本的には抜去

たぶん最初はIVでの治療がよい

温存療法もあることにはあるが定まったものはない。

非外科医が強く推奨できるものはないが、リード温存なんかは情報の共有をしてもよいのかもしれない。

結論：失神した人を「ワゴった」と表現する研修医はいろいろと認められない

PIPC/TAZによる低カリウム血症の頻度は？

スミヨシです。

観測範囲に偏りがあるかもしれませんが、XでPIPC/TAZによる低K血症が少し話題になっていました。

正直、あまり認識していなかったので調べてみました。

PIPC/TAZによる低カリウム血症の機序は？

そもそもペニシリン製剤が低K血症のリスクとされる。

（遠位？）尿細管で陰イオンとして働き、負の電位差が生じ、Na-Kの交換が生じ、K排泄促進が起きるとのこと。

(Br Med J.1968;4(5630):550-2.)

でも、他のペニシリン製剤ではあまり低Kの報告はないし、添付文書をみても頻度不明とかだったりしますね。

PIPC/TAZに特異的な理由はよくわかりませんでした。

PIPC/TAZによる低カリウム血症の頻度は？

そもそも話題になった内容として、日本の添付文書に記載があるようです。

（ヤクチエ添付文書より）

4.0%とのこと！

2020年10月6日からこの記載が増えたようです。

曰く、以前に数例報告があり、少なくとも3件はPIPC/TAZによる低K血症を否定できない結果となった、とのこと。

(参考PDFですいません。https://www.pmda.go.jp/files/000236937.pdf)

4％の由来はよくわかりませんでした。

UpToDate®やサンフォード、johns hopkinsとかにはあんまり記載がなさそうでした。

頻度を調べた論文がいくつかあるので調べてみました。

Incidence and Risk Factors of Hypokalemia in Tazobactam/Piperacillin-administered Patients

（YAKUGAKU ZASSHI.2019;139.1591-600 ）

18歳以上のPIPC/TAZ 使用の420人

もともと低K血症、Kを低下する薬剤やK製剤を併用している患者、透析患者などは除外。

患者の症状は不明。つまり「下痢」などは除外していない。

⇀104人(24.8%)が低K(<3.6)

さらにそのうち27人(全体の6.4%)はK<3.0

年齢が有意なリスク

Doseをあげても頻度はあがっていそうですが、Daily Dosage/CLcrは多変量解析では有意差なし

この数字だけみると相当多く見えてしまいますね。

Incidence and Determinants of Piperacillin/Tazobactam-Associated Hypokalemia: A Retrospective Study

（Antibiotics (Basel). 2022;11:1138. ）

18歳以上のPIPC/TAZ 使用の713人

もともとKの異常がある人や、Kに関連する可能性のある薬剤服用者、Kに関連する可能性のある疾患、症状がある患者は除外

後ろ向き研究であり、投与後に生じた症状（下痢など）でも除外されている可能性はあり

⇀99人(13.9%)が低K(<3.5)

さらにそのうち33人(全体の4.6%)はK≤3.0

女性、高齢者、投与量、投与期間がリスク

低Kが生じるのは中央値4日

こちらもそれなりの数がいそうです。

Fosfomycin for Injection (ZTI-01) Versus Piperacillin-tazobactam for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infection Including Acute Pyelonephritis: ZEUS, A Phase 2/3 Randomized Trial

（Clin Infect Dis.2019;69:2045-56.）

Complicated UTIに対するFosfomycin vs PIPC/TAZ

低カリウムを検出する研究ではないので注意。

⇀低Kは 30.6% vs 12.6%

TEAEと見なされたのは 6.4% vs 1.3%

この研究ではTAZ/PIPC関連とみなされたのは1.3%と、他の研究に比べると少なめです。

Electrolyte Disorders Associated with Piperacillin/Tazobactam: A Pharmacovigilance Study Using the FAERS Database

（Antibiotics (Basel).2023;12(2):240. ）

FAERS(FDAの有害事象）のデータベースでのPIPC/TAZにおける低Kはproportional reporting ratioとreporting odds ratioが2.61であった。

他のペニシリン製剤も多く、 nafcillin, flucloxacillin, TZP, and/or oxacillinと続く

PIPC/TAZの低Kの報告が多いようですが他のペニシリンも多いそうです。

なお、影響は不明ですが、先述の論文(Incidence and Determinants of Piperacillin/Tazobactam-Associated Hypokalemia: A Retrospective Study)と同じ筆者で同じ出版社です。

思ったこと

・TAZ/PIPCを投与されている群はそもそも低Kになりやすいのでは？

一般的にはTAZ/PIPCはスペクトラムの広い抗菌薬なので、より重症度の高い感染症で使用されることが多いと思います。

年齢もリスクになっていますが、そもそも高齢者や重症患者は感染症罹患時にintakeの問題などで低カリウムになりやすい、という想像をしてしまいます。

抗菌薬関連下痢やCDIによる低Kの影響も気になります。

⇀気になるのは、同様な状況で使われやすいMEPMやCFPMではあまりこの議論の報告があまりなさそうな点でしょうか。

・抗菌薬に含まれるNa負荷→RAA亢進による低K血症??

これも仮説としてはありそうです。ただ、同じようなNaの投与量になりそうなABPC/SBTではあまり低Kの報告はありません。

・そもそもこれまでの報告は妥当？

本質的にはPIPC/TAZ vs プラセボ群とか比較しないといろいろな因子を除外できないかもしれません。

もしくは、重症度が同様の患者群でのMEPM vs PIPC/TAZとか軽症群でのABPC/SBT vs PIPC/TAZとかで他の抗菌薬と比較してPIPC/TAZだけが低Kになりやすい、と論ずるか？

まとめ

PIPC/TAZは何らかの理由で低K血症のリスクかもしれない。

ただ、他の抗菌薬や他の因子がそもそも検討されていない可能性が十分にある。

PIPC/TAZだけが報告が多い理由はよくわからないし、複合的な要素もあるかもしれない。

報告されている頻度をリアルワールドにどう当てはめるかは難しいと思いました。

あと、もし低K血症のリスクとして、投与後4日とかで起きる(≒投与中に起こる)のであれば、通常のスパンで採血していれば 意識していないor知らなくても低Kを見逃す可能性は低いかもしれません。

どうせ気づくからOKというと元も子もないですが、自分の意見は、現段階ではあまり気にせずでいいかな、と思いました。

ではまた。

結論：PIPC/TAZか、TAZ/PIPCかは、もはや宗教

【雑談】私が最初に言い始めたキャッチー医学用語シリーズ

スミヨシです。

ヒトはいつだって名言や名台詞、キャッチ―な言葉を言いたいものです。

そして、それをいったからにはその言葉が流行ってほしいものです。

こと医学において、キャッチ―な言葉はキャッチ―な先生から生み出されているからキャッチ―なのだとも思います。(ex.：DU薬)

残念ながら私は歴史に埋もれる大勢の医師の一人にしかなれなさそうですが、せめて私が生み出した医学用語を遺してこの業界を去りたいものです。

そういうわけで、確か私がうみだしたであろう医学用語をいくつか紹介します。

▼処方のバリケード

これは絶対私が生み出しましたね。

処方をして、その副作用で処方が増えていくことを、処方のカスケードと呼びます。

CCB→頭痛→頭痛に対してNSAIDs

みたいな。

これを防ぐには処方薬のメジャーな副作用をしっていたり、polypharmacyを防いだりすることが必要です。

処方のカスケードから患者を守る行為を処方のバリケードといいます。

これはもうほぼ確実に私が言い始めましたね。

▼おみやげ処方

せっかく外来に来たから何かお薬を持って帰りたい、もしくはせっかく外来に患者が来たから何か処方をもたせたい、この医師患者双方の気持ちから生まれた本当は必要のなかった処方のことをおみやげ処方といいます。

これも私が言い始めたと思い込んでいます。

▼内科ガチ勢

これはもう、内科が好きすぎる内科医のことですね。

理想はポケモンにおけるバンビ―氏ですね。

私以外が使っているのを見たこと無いので私がつくった言葉です。

▼ホワイト・ジャック  

医師免許を持たない天才外科医を人はブラック・ジャックと呼びます。

なので、医師免許を持っているのに働きたくない気持ちのことはホワイト・ジャックと呼ぶべきです。私はホワイト・ジャックになりたい。

最近は内科専門医を持たない内科ガチ勢のこともホワイト・ジャックじゃないかなあと思ってきました。

壁ドンと同じです。言葉の意味は日々変わるものです。

▼3連痰は3%狙え

3連痰はとにかくハードルを低く設定して積極的にやろう、打率は低くなるくらいに、というキャッチ―なセリフです。

3%の根拠は何一つありません。韻を踏んだだけです。

日本は結核低蔓延国になっちゃったし、3割とかにしときゃよかったですね。

多分私しか言ってないかなあと思いますけどね。

▼野生の医学部生

正直、自分は親が医者なので医学部になったタイプの人間です。

そんな私からすると、周りに医者がいないのに医学部に行く人はそれはもう得体が知れないわけです。

もちろん成績がよかったからそうした人もいるかもしれません。

私のように医師になるだろうなあと、親から教育をうけ、子どもの時から思っていた養殖医学部生ではなく、突如医学部に進学した人たちを、野生の医学部生と呼びます。

私が初めて世に広めた言葉のはずです。

▼7DのDはCoviD-19のD

入院中の発熱の7Dといえば、Drug, Device, DVT, CDI, Decubitis, CPPD, Debrisというものが有名です。

私自身は、感染と非感染が混ざっている、しかも外科関連の事が入っていなくて、きっと外科医から相談をあまりうけることのない内科医がつくったんだろうなあ、というこのゴロ合わせは好きではありませんが、それでも市民権を得ているので知っておく必要はあるのかなと感じています (DebrisではなくDeep abscessという派もいるかもしれません)。

でもなあ。

Decubitis(褥瘡)はマジでないよなあ！！！

いや、大事な鑑別ですけどね？そんなに院内発熱で褥瘡感染ってあるかなあ？

それよりも、院内発熱で多いのはもはやCovid-19であると考えます。

そんなことは今更だとは思います。

でもやはり、多種多様な症状のCovid-19は検査しないと除外できない、という点で語呂合わせに入れるべきと考えます。

最近はお見舞い解禁している病院も多いでしょうしね。

7Dに関してはDecubitisを外してCoviD-19を入れた方が時代にあっていると考えています。

▼受診のきっかけ、熱中症

昔、熱中症の原稿を書いたときに舞い降りました。

夏になれば高齢者の熱中症も多く診ますが、内科医としては、高齢者が熱中症になったきっかけにも目を向けたいと考えています。

本人は冷房を付けていたと思ったら暖房だった、助けを呼ぼうにも独居だった、そもそも冷房が家に無い、など認知症が熱中症で判明する場合や、社会的問題が露呈するというの、あると思います。または実は他の病気であった、合併していた、ととかも。

高齢者は熱中症をきっかけに受診するけど、そのきっかけからいろいろな情報をえましょうという教訓ですね。

これはですねえ、パクリですねえ。

札幌の師匠が「受診のきっかけUTI」と言っていたのをパクりましたねえ。

でも受診のきっかけUTIはそんなにメジャーじゃないので、このままばれずにパクリ通したいですねえ。

おわり。

ちょっと最近忙しくて。。つい。。

もし私の方が先に言い出した！というものがあれば教えてください。

ではまた。

結論：プロメテウス解剖学とProteus mirabilisで韻が踏めることを発見したのも私。

生卵を禁止されていても温泉卵にすればサルモネラのリスクは減る？

スミヨシです。

新年度が始まりましたが、初期研修医ぶりに転勤のない春を迎えました。

今年度もがんばります。

私自身はあまり馴染みがないのですが、移植患者や免疫抑制患者への感染を防ぐための食事制限は一般的に行われていると思います。

例えば日本造血・免疫細胞療法学会の造血幹細胞移植後の感染管理 第4版には、

「食肉類・魚介類・卵の生食は禁止する。サルモネラ・カンピロバクター・病原性大腸菌・腸炎ビブリオ・ノロウイルス等に食品汚染の可能性がある。生食の解禁の時期に関しては明らかなエビデンスはないもの、2007年CDCガイドラインでは、同種移植後では免疫抑制剤中止以降、自家移植後3ヶ月以降の案が提示されている。ただし、最終的には主治医の判断に基づくと記載されている」

と記載があります。

以前、免疫抑制患者のサルモネラ感染がありました。

細胞性免疫不全はサルモネラ感染のリスクです。

で、その患者さんは生卵を食べる習慣があり、今後その患者の食習慣をどうするか、卵を禁止しなければならないのか、という話題になりました。

・・もちろん禁止したほうがいいのでしょうが、それでも何かしらの数字は言えないといけないなと思いました。

どれくらいの卵がサルモネラ汚染している？

農林水産省のホームページに興味深い記載がありました。

(https://www.maff.go.jp/j/syouan/seisaku/kekka/keiran/keiran_sal_06.html)

以下引用

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市販鶏卵のサルモネラ汚染状況調査（令和2年度）

1,870点の鶏卵（1点あたり鶏卵20個）を購入し、卵殻と卵内容に分けて、サルモネラの調査を行いました。卵殻については6点（0.3％）からサルモネラ（うち1点はSalmonella Enteritidis）が分離され、卵内容については1点（0.05%）からS. Enteritidisが分離されました。混合した20個の鶏卵のうち1個が汚染されていたと仮定すると、卵内容がS. Enteritidisに汚染された市販鶏卵の割合は0.0027％程度（37400個に1個の割合）と試算されました。

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そもそもサルモネラは殻についているので、実際に黄味に菌がいるのはさらに少ないのだと思います。

この確率どおりとするなら、毎日1個生卵を食べておおよそ100年に1回サルモネラに感染した卵に当たってしまう計算でしょうか。

そしてもと準パチプロを名乗っていた私は知っています。

この世にはパチンカーしか知らない法則があることを。

それは、

「天井を加味しなければどんな大当たり確率であってもその回転数以内にあたる確率は63%強」

なのです！！

どういう意味か！(以下省略可能)

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パチンコには大当たり確率が機種によって設定されています。

私の時代では(2015年くらいまで)、多くの機種が100分の1から400分の1のスペックでした。

そういったスペックで、分母より多くの回数を抽選している状況、いわゆる「ハマり」の状態は少し嫌なものなのです。

100分の1のスペックなら100回で、400分の1のスペックなら400回で当たってほしい・・！

その確率はいかがなものか、というのをパチンコガチ勢なら否応なしに知っているわけです。

100分の1を100回抽選して当たる確率と400分の1を抽選して当たる確率はどちらもまあ、63％強なわけです。

37400分の1の確率を37400回抽選して当たる確率は63%強となるのです。

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そういうわけで単純な計算上はサルモネラも毎日1個生卵を食べると、100年以内に感染するのは63%程度となるわけです。

とまあ、罹患した際のデメリットを考えなければ、少なくも見えますし、1回なった人がもう1回罹患する確率は結構低いよなあ、なんて思いにもなります。

むしろ保存が長くできてしまう、ワインやチーズのサルモネラだったり、ペットからの感染がリスクが高いかもなあとすら感じます。

（無論、罹患を許容していいということではないですし、数学上は罹患した人もしていない人も今後感染する確率はかわらないはずです！）

あと、この数字は多分新鮮な卵の話なので、時間が経った卵は話が別かもしれません。

ちなみに米国では20,000分の1個と推定されております

(Int J Food Microbiol. 2000;61:51. )

温泉卵はサルモネラのリスクになる？？

生卵ラブな人たちは怒るかもしれませんが、私は思うわけです。

正直、生卵より温泉卵のほうがおいしくね？？

卵かけご飯すら温泉卵派の私にとっては生卵が摂取できなくても温泉卵が食べられるならいいかなあと思うわけです。

東京都衛生局の「卵のはなし」によると、サルモネラは70℃、1分間の加熱で死滅するようです。

（https://www.fukushihoken.metro.tokyo.lg.jp/shokuhin/tamago/files/tamago_no_hanasi.pdf)

で、いわゆる半熟卵は各種サイトおよびYouTubeを見てみると、どうやら沸騰したお湯で7-8分、というのが一般的でしょうか。

実際に卵黄の中まで十分加熱されているかは不明ですが、少なくとも殻についた菌体は消毒可能かもしれません。

まとめ

・サルモネラに感染した生卵はおおよそ2-4万に1個

・温泉卵は理論上、サルモネラ感染のリスクを下げそう

どうしても卵食べたくてほっといたら生卵を食べかねない人なら少しでもリスクを下げるために誘導する価値はあるかもしれません。

この意見は所属組織ではなく、私個人の意見なのであしからず。

また、患者さんにすすめるかどうかは慎重に議論ください。

結論：温泉卵を本当に温泉のお湯でつくるとレジオネラのリスクがあがるかもしれない